Zayıflama haplarında ‘genetik direnç’ deşifre oldu: Dünyanın konuştuğu ilaçlar neden bazı hastalarda işe yaramıyor?

Başta tip 2 diyabet hastalarının kan şekerini düzenlemek amacıyla geliştirilen, ancak iştahı bıçak gibi kesen sinsi mekanizması nedeniyle dünya genelinde birer zayıflama fenomenine dönüşen Ozempic, Wegovy ve Mounjaro gibi GLP-1 tabanlı ilaçların arkasındaki “etkisizlik” gizemi nihayet deşifre edildi. Stanford Üniversitesi bilim insanları tarafından yürütülen ve saygın tıp dergisi Genome Medicine veri tabanında yayımlanan araştırma, bu popüler ilaçları kullanan bazı bireylerin neden hiçbir şekilde kilo veremediğini veya kan şekerini düşüremediğini mikroskobik kanıtlarla ortaya koydu.

YÜZDE 10’LUK SİNSİ VARYANT: PAM ENZİMİ AKTİVİTELERİ FELÇ EDİYOR

İnsan anatomisinde doğal olarak salgılanan GLP-1 hormonu, pankreastan insülin salınımını tetikleyerek kan şekerinin yükselmesini engelliyor ve beynin hipotalamus bölgesindeki açlık-tokluk merkezlerini doğrudan manipüle ederek tokluk hissi yaratıyor. Akıllı zayıflama ilaçları da bu hormonu taklit ederek vücutta yapay bir tokluk inşa ediyor. Ancak klinik biyokimya verilerine göre, toplumun yaklaşık yüzde 10’luk kesimi, bu sistemi tamamen sabote eden sinsi bir genetik mutasyonu vücudunda taşıyor.

Stanford Medicine Pediatri ve Genetik Profesörü Dr. Anna Gloyn liderliğindeki araştırma ekibi, insan vücudundaki hormonları aktif hale getirmekle görevli PAM isimli sinsi bir enzimin işlevini azaltan iki genetik varyanta odaklandı. Bilim insanları, bu genetik varyantı taşıyan hastaların kanında daha az hormon bulunacağını öngörürken, laboratuvar analizlerinde tam tersi bir tabloyla karşılaştı. Genetik direnci olan bireylerin kan dolaşımında çok daha yüksek oranda GLP-1 hormonu biriktiği saptandı. Ancak hormonun hücresel düzeydeki biyolojik aktivitesinin tamamen felç olduğu, yani vücudun mevcut hormonu algılayamadığı belgelendi. Tıp literatürüne “GLP-1 Direnci” olarak geçen bu sinsi tablo nedeniyle, her on hastadan biri altı aylık agresif bir tedaviye rağmen kan şekerini ve kilosunu stabil tutmaya devam ediyor.

“HASTALARA BOŞUNA ZAMAN KAYBETTİRİLİYOR”: KİŞİSELLEŞTİRİLMİŞ TIPTA YENİ DÖNEM

Klinik çalışmanın başyazarlığını üstlenen Avustralya Adelaide Üniversitesi Endokrinoloji Uzmanı Dr. Mahesh Umapathysivam, diyabet ve obezite kliniklerinde hastaların bu ilaç grubuna verdikleri yanıtlarda uzun süredir devasa bir heterojenlik (çeşitlilik) gözlemlediklerini belirtti. Dr. Umapathysivam, “Hangi hastanın bu milyar dolarlık ilaçlardan fayda göreceğini klinik olarak önceden tahmin etmek bugüne kadar imkansızdı. Bu sinsi genetik keşif, hastanın DNA haritasına bakarak en doğru tedavi modelini saniyeler içinde seçebileceğimiz kişiselleştirilmiş tıp döneminin ilk somut adımıdır” açıklamasında bulundu.

Genetik direnci önceden saptanan hastaların, vücutlarında hiçbir biyolojik karşılığı olmayan akıllı zayıflama iğneleriyle aylarca zaman ve servet kaybetmesinin önüne geçilmesi hedefleniyor. Endokrinologlar, PAM varyantına sahip dirençli bünyelerde aynı metabolik etkiyi yakalayabilmek için çok daha yüksek ve toksik dozlara ihtiyaç duyulduğunu, bunun da pankreas ve sindirim sistemi üzerinde sinsi hasarlara yol açabileceğini vurgulayarak, bu grup için acilen alternatif tedavi protokollerine geçilmesi gerektiğinin altını çiziyor.

YÜKSEK DOZDA ZAYIFLAMA TEDAVİLERİ: OBEZİTE HASTALARI VARYANTTAN NASIL ETKİLENİYOR?

Araştırma ekibi, keşfedilen bu sinsi genetik varyantın, ilacı diyabetten ziyade sadece obezite ve estetik kilo kaybı amacıyla kullanan bireyleri tam olarak nasıl etkilediği hususunda ise tıp dünyasına temkinli bir şerh düştü. Yürütülen bu ilk Faz çalışmasında doğrudan kan şekeri kontrol mekanizmaları ve glukoz dengesi analiz edildiği için, yağ yakımı ve kilo kaybı üzerindeki nihai sonuçlar henüz tam bir kesinliğe kavuşturulmadı.

Klinik farmakoloji uzmanları, obezite ve kilo verme tedavilerinde bu akıllı ilaçların tipik diyabet hastalarına kıyasla çok daha yüksek dozlarda reçete edildiğini hatırlatıyor. Yüksek dozların, PAM enziminin yarattığı bu sinsi genetik direnci kırıp kıramayacağı veya yüksek dozda bile etkisizliğin sürüp sürmeyeceği konusunun aydınlatılması adına yeni bir klinik izleme süreci başlatıldı. Prof. Dr. Anna Gloyn, küresel ilaç devlerinin yürüttükleri tüm yeni jenerasyon klinik deneylerde katılımcıların DNA verilerini topladığını belirterek, “Yeni nesil zayıflama formüllerinin başarısı için, ilaçlara zayıf yanıt veren ‘poor responder’ hasta grubunun arkasındaki PAM benzeri sinsi genetik varyantların acilen haritalandırılması ve ruhsatlandırma süreçlerine dahil edilmesi şarttır” uyarısında bulundu.