• Ana Sayfa
  • Gizlilik politikası
  • Görüş & Analiz Gönder
  • Newsletter
Serbest Görüş
  • Haberler
    • All
    • Bilim ve Teknolji
    • Dünya
    • Ekonomi
    • Kültür - Sanat
    • Politika
    • Spor
    • Yaşam
    Hürmüz'de Yeni Hamle: ABD Donanması, Gemilere Rehberlik Etmeye Başladı

    Hürmüz’de Yeni Hamle: ABD Donanması, Gemilere Rehberlik Etmeye Başladı

    Icardi’nin Önceliği Başka: Olympiakos'un Teklifine Ret

    Icardi’nin Önceliği Başka: Olympiakos’un Teklifine Ret

    Tr724 [Haber Merkezi]

    Trump’tan Erdoğan dahil bölge ülke liderlerine rest; İmzalayın!

    Anthropic’in kurucu ortağından yapay zeka ile ilgili açıklama: Teknoloji şirketlerine bırakılmayacak!

    Anthropic’in kurucu ortağından yapay zeka ile ilgili açıklama: Teknoloji şirketlerine bırakılmayacak!

    Dünyanın en iyi 15 gastronomi destinasyonu açıklandı: Türkiye’den de bir rota listede

    Dünyanın en iyi 15 gastronomi destinasyonu açıklandı: Türkiye’den de bir rota listede

    Bahçeli, Özgür Özel ve Kılıçdaroğlu'na Ne Çağrı Yapacak? Gözler Yarınki Açıklamada

    Bahçeli, Özgür Özel ve Kılıçdaroğlu’na Ne Çağrı Yapacak? Gözler Yarınki Açıklamada

    Trending Tags

  • İnsan Hakları
    Jandarma karakolunda işkence: İki kişi öldürüldü; biri karakol bahçesine gömüldü

    Jandarma karakolunda işkence: İki kişi öldürüldü; biri karakol bahçesine gömüldü

    DEM Partili Kamaç: Diyanet’in 19 dilli yayınında Kürtçe yok!

    DEM Partili Kamaç: Diyanet’in 19 dilli yayınında Kürtçe yok!

    ‘Mansur Yavaş her şart altında aday’

    Adliye binalarımız güzel ama adalet var mı?

    Batman’da sert müdahalede bulunan polisler hakkında soruşturma başlatıldı

    Batman’da sert müdahalede bulunan polisler hakkında soruşturma başlatıldı

    Esenyurtlular kayyıma tepkili: Hukuksuzluk ve adaletsizliktir

    Esenyurtlular kayyıma tepkili: Hukuksuzluk ve adaletsizliktir

    En Yakınındaki İsim Konuştu: Mansur Yavaş Esenyurt'taki Mitinge Neden Katılmadı?

    En Yakınındaki İsim Konuştu: Mansur Yavaş Esenyurt’taki Mitinge Neden Katılmadı?

    Trending Tags

  • 15 Temmuz
    Akın Öztürk: Başta Hulusi Akar olmak üzere 15-20 kişi konuşmazsa bu iş açığa çıkmaz

    Akın Öztürk: Başta Hulusi Akar olmak üzere 15-20 kişi konuşmazsa bu iş açığa çıkmaz

    Akın Öztürk: 15 Temmuz önlenirdi ama 2 buçuk saat refleks göstermediler

    Akın Öztürk: 15 Temmuz önlenirdi ama 2 buçuk saat refleks göstermediler

    ”15 Temmuz gazisi” nasıl yakalandı? Kabinden çıkmaya ikna edilmesi yaklaşık 20 dakika sürdü

    ”15 Temmuz gazisi” nasıl yakalandı? Kabinden çıkmaya ikna edilmesi yaklaşık 20 dakika sürdü

    Tel Aviv’de taciz şüphesiyle gözaltına alınan Türk görevli ”15 Temmuz gazisi” çıktı

    Tel Aviv’de taciz şüphesiyle gözaltına alınan Türk görevli ”15 Temmuz gazisi” çıktı

    Ertesi gün ne yapacaklardı? Ben Serhat Telli, 15 Temmuz günü yaşadığım olayları anlatmak istiyorum

    Ertesi gün ne yapacaklardı? Ben Serhat Telli, 15 Temmuz günü yaşadığım olayları anlatmak istiyorum

    15 Temmuz’u kimin yaptığı sonuçlarında gizli

    15 Temmuz’u kimin yaptığı sonuçlarında gizli

  • Kürt Meselesi
    Birçok kentte mezarlıklar ziyaret edildi

    Birçok kentte mezarlıklar ziyaret edildi

    Duran Kalkan: 27 Mart’ta mutabık kalınan yol haritası işletilmedi

    Duran Kalkan: 27 Mart’ta mutabık kalınan yol haritası işletilmedi

    Özel İzmir Mitingi’nde konuştu: Mutlak butlan ve mutlak sultan ittifakına geçit vermeyeceğiz

    Özel İzmir Mitingi’nde konuştu: Mutlak butlan ve mutlak sultan ittifakına geçit vermeyeceğiz

    DEM Parti: Barış yasası çıkarılmalı

    DEM Parti’nin bayramlaşma programı açıklandı

    Fatih’te otel yangını: Bir kişi hayatını kaybetti

    Fatih’te otel yangını: Bir kişi hayatını kaybetti

    Colemêrg’de hastaneyi kanalizasyon suyu bastı

    Colemêrg’de hastaneyi kanalizasyon suyu bastı

    Trending Tags

  • Görüş & Analiz
    Sandık var, iktidar yok: Erdoğan, CHP’yi neden kapatmıyor?

    Sandık var, iktidar yok: Erdoğan, CHP’yi neden kapatmıyor?

    Necip F. Bahadır

    Bayram ama kime?

    Futbolun efsanelerinin sahneye hüzünlü vedası

    Futbolun efsanelerinin sahneye hüzünlü vedası

    Bir metaforun ölümü: Çividen tabut!

    Bir metaforun ölümü: Çividen tabut!

    New Jersey’de 6 hafız ve ‘yaşayan Kur’an’ olmak…

    New Jersey’de 6 hafız ve ‘yaşayan Kur’an’ olmak…

    Dejavu!

    Dejavu!

No Result
View All Result
  • Haberler
    • All
    • Bilim ve Teknolji
    • Dünya
    • Ekonomi
    • Kültür - Sanat
    • Politika
    • Spor
    • Yaşam
    Hürmüz'de Yeni Hamle: ABD Donanması, Gemilere Rehberlik Etmeye Başladı

    Hürmüz’de Yeni Hamle: ABD Donanması, Gemilere Rehberlik Etmeye Başladı

    Icardi’nin Önceliği Başka: Olympiakos'un Teklifine Ret

    Icardi’nin Önceliği Başka: Olympiakos’un Teklifine Ret

    Tr724 [Haber Merkezi]

    Trump’tan Erdoğan dahil bölge ülke liderlerine rest; İmzalayın!

    Anthropic’in kurucu ortağından yapay zeka ile ilgili açıklama: Teknoloji şirketlerine bırakılmayacak!

    Anthropic’in kurucu ortağından yapay zeka ile ilgili açıklama: Teknoloji şirketlerine bırakılmayacak!

    Dünyanın en iyi 15 gastronomi destinasyonu açıklandı: Türkiye’den de bir rota listede

    Dünyanın en iyi 15 gastronomi destinasyonu açıklandı: Türkiye’den de bir rota listede

    Bahçeli, Özgür Özel ve Kılıçdaroğlu'na Ne Çağrı Yapacak? Gözler Yarınki Açıklamada

    Bahçeli, Özgür Özel ve Kılıçdaroğlu’na Ne Çağrı Yapacak? Gözler Yarınki Açıklamada

    Trending Tags

  • İnsan Hakları
    Jandarma karakolunda işkence: İki kişi öldürüldü; biri karakol bahçesine gömüldü

    Jandarma karakolunda işkence: İki kişi öldürüldü; biri karakol bahçesine gömüldü

    DEM Partili Kamaç: Diyanet’in 19 dilli yayınında Kürtçe yok!

    DEM Partili Kamaç: Diyanet’in 19 dilli yayınında Kürtçe yok!

    ‘Mansur Yavaş her şart altında aday’

    Adliye binalarımız güzel ama adalet var mı?

    Batman’da sert müdahalede bulunan polisler hakkında soruşturma başlatıldı

    Batman’da sert müdahalede bulunan polisler hakkında soruşturma başlatıldı

    Esenyurtlular kayyıma tepkili: Hukuksuzluk ve adaletsizliktir

    Esenyurtlular kayyıma tepkili: Hukuksuzluk ve adaletsizliktir

    En Yakınındaki İsim Konuştu: Mansur Yavaş Esenyurt'taki Mitinge Neden Katılmadı?

    En Yakınındaki İsim Konuştu: Mansur Yavaş Esenyurt’taki Mitinge Neden Katılmadı?

    Trending Tags

  • 15 Temmuz
    Akın Öztürk: Başta Hulusi Akar olmak üzere 15-20 kişi konuşmazsa bu iş açığa çıkmaz

    Akın Öztürk: Başta Hulusi Akar olmak üzere 15-20 kişi konuşmazsa bu iş açığa çıkmaz

    Akın Öztürk: 15 Temmuz önlenirdi ama 2 buçuk saat refleks göstermediler

    Akın Öztürk: 15 Temmuz önlenirdi ama 2 buçuk saat refleks göstermediler

    ”15 Temmuz gazisi” nasıl yakalandı? Kabinden çıkmaya ikna edilmesi yaklaşık 20 dakika sürdü

    ”15 Temmuz gazisi” nasıl yakalandı? Kabinden çıkmaya ikna edilmesi yaklaşık 20 dakika sürdü

    Tel Aviv’de taciz şüphesiyle gözaltına alınan Türk görevli ”15 Temmuz gazisi” çıktı

    Tel Aviv’de taciz şüphesiyle gözaltına alınan Türk görevli ”15 Temmuz gazisi” çıktı

    Ertesi gün ne yapacaklardı? Ben Serhat Telli, 15 Temmuz günü yaşadığım olayları anlatmak istiyorum

    Ertesi gün ne yapacaklardı? Ben Serhat Telli, 15 Temmuz günü yaşadığım olayları anlatmak istiyorum

    15 Temmuz’u kimin yaptığı sonuçlarında gizli

    15 Temmuz’u kimin yaptığı sonuçlarında gizli

  • Kürt Meselesi
    Birçok kentte mezarlıklar ziyaret edildi

    Birçok kentte mezarlıklar ziyaret edildi

    Duran Kalkan: 27 Mart’ta mutabık kalınan yol haritası işletilmedi

    Duran Kalkan: 27 Mart’ta mutabık kalınan yol haritası işletilmedi

    Özel İzmir Mitingi’nde konuştu: Mutlak butlan ve mutlak sultan ittifakına geçit vermeyeceğiz

    Özel İzmir Mitingi’nde konuştu: Mutlak butlan ve mutlak sultan ittifakına geçit vermeyeceğiz

    DEM Parti: Barış yasası çıkarılmalı

    DEM Parti’nin bayramlaşma programı açıklandı

    Fatih’te otel yangını: Bir kişi hayatını kaybetti

    Fatih’te otel yangını: Bir kişi hayatını kaybetti

    Colemêrg’de hastaneyi kanalizasyon suyu bastı

    Colemêrg’de hastaneyi kanalizasyon suyu bastı

    Trending Tags

  • Görüş & Analiz
    Sandık var, iktidar yok: Erdoğan, CHP’yi neden kapatmıyor?

    Sandık var, iktidar yok: Erdoğan, CHP’yi neden kapatmıyor?

    Necip F. Bahadır

    Bayram ama kime?

    Futbolun efsanelerinin sahneye hüzünlü vedası

    Futbolun efsanelerinin sahneye hüzünlü vedası

    Bir metaforun ölümü: Çividen tabut!

    Bir metaforun ölümü: Çividen tabut!

    New Jersey’de 6 hafız ve ‘yaşayan Kur’an’ olmak…

    New Jersey’de 6 hafız ve ‘yaşayan Kur’an’ olmak…

    Dejavu!

    Dejavu!

No Result
View All Result
Serbest Görüş
No Result
View All Result
Home Güncel Sağlık

Yapay Zekâ Kansere Çare Olabilir Mi? 2025 İtibarıyla Umut Veren Gelişmelerin Soğukkanlı Analizi

SG by SG
2 Ekim 2025
in Sağlık
0
Yapay Zekâ Kansere Çare Olabilir Mi? 2025 İtibarıyla Umut Veren Gelişmelerin Soğukkanlı Analizi


Yapay zekâ (YZ) tek başına “kanseri ortadan kaldıracak sihirli bir tedavi” değil. Ama kanseri daha erken yakalama, mevcut tedavileri daha isabetli seçme/uygulama, yeni ilaçları daha hızlı tasarlama ve klinik araştırmaları hızlandırma konularında somut ve ölçülebilir kazanımlar üretiyor. Aşağıda, bugüne kadarki kanıtları ve gerçekçi beklentileri; güçlü yanlar, sınırlılıklar ve regülasyonlarla birlikte derli toplu bir çerçeveyle bulacaksınız.

“Çare” derken neyi kastediyoruz?

Kanser tek bir hastalık değil; yüzlerce farklı alt tipten oluşan bir hastalıklar ailesi. Bazıları bugün zaten kür edilebilirken, bir kısmı yıllarca kronik seyrettirilebiliyor. YZ’nin “çare”ye katkısı;

Erken tanı (tarama ve tanı doğruluğu),

Doğru tedaviyi doğru hastaya (biyobelirteç, tedavi yanıtı öngörüsü),

Yeni ilaç keşfi/tasarımı,

Radyoterapi/cerrahi planlama ve klinik süreç otomasyonu

başlıklarında toplanıyor.

Erken tanıda YZ: taramayı daha erişilebilir ve etkili kılmak

Meme kanseri taraması. 2025’te yayımlanan geniş ölçekli gerçek yaşam uygulamaları ile randomize/prospektif çalışmalar, YZ’nin “ikinci okuyucu” olarak radyologların iş yükünü ciddi biçimde azalttığını, tanı performansını koruduğunu veya iyileştirdiğini gösterdi. İsveç ve Kore’deki prospektif veriler ile İngiltere NHS’in 700.000 mamografilik dev denemesi, klinik etkiyi ölçekli biçimde sınamak üzere yürüyor.

Kolorektal kanser taraması. Kolonoskopide GI Genius gibi YZ destekli sistemler, polip/adenom saptama oranlarını artırıyor; çok merkezli ve randomize çalışmalarda adenom saptama hızında anlamlı artışlar raporlandı.

Kan bazlı tarama (likit biyopsi). 2024’te FDA, kolorektal kanser için kan bazlı Shield testini “primer tarama” olarak onayladı; 2025 güncellemesiyle algoritmanın genişletilmiş kohortta %84 duyarlılık / %90 özgüllük elde ettiği bildirildi. Bu testler YZ ve büyük veriyle besleniyor; avantajları erişilebilirlik, sınırlılıkları ise premalign lezyon duyarlılığındaki görece düşüklük.

Patolojide YZ: slayttan biyobelirtece

Prostat patolojisi. Paige Prostate Detect, 2021’de FDA’den patolojide ilk YZ yetkilendirmesini alan ürün oldu; bu, dijital patolojinin klinik akışa güvenle girmesi açısından dönüm noktasıydı.

İmmünoterapi için PD-L1 gibi belirteçlerin skorlanması. YZ, PD-L1 değerlendirmesinde gözlemciler arası farklılığı azaltıp tekrar üretilebilirliği artırıyor; çok merkezli çalışmalar ve 2025 ASCO sunumları bu kazanımları güçlendirdi. Bu araçlar henüz her endikasyonda regülatif “zorunlu eş tanı” seviyesinde olmasa da, hasta seçiminde isabeti artırma potansiyeli yüksek.

Tedavi yanıtını öngörmek: immünoterapilerde kimin fayda göreceğini tahmin etmek

NIH/NCI ve iş birliklerinin geliştirdiği modeller, basit kan testleri ve rutin klinik verilerle kontrol noktası inhibitörlerine (ICI) yanıtı öngörmeyi hedefliyor. 2024’ten itibaren yayımlanan çalışmalar ve 2025’teki doğrulamalar, bu yaklaşımın örneklem düzeyinde umut verici olduğunu; ancak prospektif, çok merkezli doğrulamaya ihtiyaç olduğunu gösteriyor.

Radyoterapide YZ: daha hızlı, daha kişisel planlar

Otomatik organ konturlama ve tedavi plan uyarlaması, özellikle MR-Linac sistemlerinde YZ ile ciddi hız ve standartlaşma sağlıyor. 2024–2025 literatürü, çevrim içi adaptif RT’de zaman kazancı ve tutarlılık artışlarını bildiriyor; klinik uç sonuçlara etkisini göstermek için devam eden çalışmalar var.

İlaç keşfi ve tasarımında YZ: “ıslak laboratuvar”a akıllı kısayollar

AlphaFold 3 (2024), protein–DNA/RNA–ligand komplekslerinin yapısını öngörerek hedef–molekül etkileşimlerini tasarım aşamasında daha iyi modellemeye imkân veriyor. Bu, akılcı ilaç tasarımı ve yan etki/risk sinyallerini daha erken evrede görselleştirme açısından dev bir sıçrama. 2025’te Isomorphic/DeepMind ekosistemi ile diğer şirketler, YZ-tasarımlı molekülleri klinik fazlara taşımaya başladıklarını kamuoyuna yansıttı.

Onkoloji örnekleri. 2025’te Insilico Medicine, MTAP delesyonlu tümörler için MAT2A inhibitörü ISM3412 ile klinik denemeye geçtiğini duyurdu; bu tür projeler YZ’nin “hedef bulma + molekül üretme” zincirini uçtan uca çalıştırdığını gösteren ilk dalga arasında. Erken faz verileri bekleniyor.

Gerçekçi çerçeve: YZ, aday ilaç sayısını artırıp başarısız adayları erken eleme şansı verir; klinik başarı oranlarını otomatikman yükseltmez. Islak lab doğrulamaları ve insan biyolojisinin karmaşıklığı belirleyici olmaya devam eder.

Klinik araştırmalarda YZ: eşleştirme, tasarım ve “dijital ikizler”

Hasta–deneme eşleştirme. Dana-Farber’ın açık kaynak MatchMiner gibi araçları genetik profillerle uygun denemeleri hızla eşleştiriyor. Yine de 2025’te yayımlanan randomize bir çalışma, tek başına bildirim göndermenin kayıt oranlarını otomatik artırmadığını gösterdi; iş akışına ve klinik bağlama daha derin entegrasyon şart.

Dijital ikizler (digital twins). 2024–2025 incelemeleri, onkolojide bireyselleştirilmiş simülasyonlarla tedaviyi optimize etme potansiyelini vurguluyor (özellikle nadir kanserlerde ve deneme tasarımında kontrol kolu yükünü azaltmak için). Ancak bu yaklaşım henüz rutin klinik karar düzeyinde değil; veri entegrasyonu, doğrulama ve etik/adalet başlıklarında çalışmaya ihtiyaç var.

Sınırlılıklar: neden “temkinli iyimserlik” gerekiyor?

Genelleme ve veri kayması: Dış doğrulamada performans düşüşü sık görülüyor; “gizli tabakalaşma” gibi nedenlerle nadir ama kritik alt gruplarda hatalar artabiliyor. Bu yüzden çok merkezli, prospektif çalışmalar ve sürekli performans izlemi şart.

Aşırı tanı / yanlış pozitifler: Tarama bağlamında gereksiz biyopsi ve anksiyeteyi artırmamak için insan-YZ takımları ve uygun eşik yönetimi önemli. (Bkz. mamografi ve kolon YZ’si tartışmaları.)

Şeffaflık ve regülasyon: FDA, PCCP (önceden belirlenmiş değişim planı) rehberini 2024’te finalize edip 2025’te detaylandırdı; öğrenen YZ cihazlarının güvenli güncellemeleri için çerçeve oluşturuldu. AB’nin AI Act düzenlemeleri de tıbbi YZ’yi yüksek risk kategorisine koyarak şeffaflık ve gözetimi sıkılaştırıyor.

5–10 yıllık gerçekçi beklentiler (Türkiye dâhil)

1. Tarama programlarında YZ’nin ikinci okuyucu/triage olarak yaygınlaşması; mamografi ve kolonoskopide iş yükü azalırken kalite göstergelerinde artış.

2. Patolojide yaygın dijitalleşme + YZ destekli biyobelirteç skorlaması; daha tutarlı raporlar ve hızlanan tedavi başlangıcı.

3. Radyoterapide çevrim içi adaptasyonun rutine yaklaşması; planlama sürelerinin kısalması, hedef ve riskli organ çiziminde standardizasyon.

4. İlaç Ar-Ge’sinde YZ ile aday filtreleme ve hedef doğrulamaları hızlanacak; bazı YZ-tasarımlı moleküller erken fazlardan geçecek, fakat geniş fayda için halen uzun yıllar ve çok merkezli kanıt gerekecek.

5. Klinik karar desteği (kim hangi tedaviden fayda görür?) modelleri, heterojen veriyle eğitilip sağlık sistemlerine entegre oldukça daha güvenilir hale gelecek. İlk adımlar immünoterapilerde atılıyor.

Hastalar ve klinisyenler için pratik notlar

İnsan-YZ takımı en iyi sonuçları veriyor: YZ’yi “ikinci okuyucu” veya “öneri motoru” olarak görüp nihai kararı multidisipliner vermek en güvenlisi.

Merkez seçimi: Tarama veya tedavi göreceğiniz kurumda YZ araçları prospektif doğrulanmış mı, şeffaf protokoller ve kalite denetimi var mı diye sorun. (FDA/AB çerçeveleri bu şeffaflığı destekliyor.)

Veri mahremiyeti ve onam: Dijital patoloji ve genomik verilerle çalışan sistemlerde açık rıza ve güvenli veri yönetişimi kritik.

“Tek ilaçla çare” masal, akıllı sistemlerle çok cephede ilerleme gerçek

YZ; kanseri bir gecede bitirmeyecek, fakat daha erken yakalamak, doğru tedaviyi seçmek/uyarlamak, yeni ilaçları daha hızlı ve rasyonel tasarlamak ve klinik süreçleri hızlandırmak için elimizdeki en güçlü teknolojik kaldıraçlardan biri oldu. 2025 itibarıyla elimizdeki kanıtlar, temkinli ama güçlü bir iyimserliği haklı çıkarıyor: YZ, kanserle mücadelede oyunun kurallarını adım adım değiştiriyor.

Kaynak notu: Bu makaledeki en kritik iddialar; 2024–2025 tarihli hakemli dergiler (Nature/Nature Medicine/Nature Communications vb.), resmî regülatör duyuruları (FDA), ulusal sağlık kurumları (NCI/NIH) ve büyük ölçekli sağlık sistemleri çalışmalarına dayandırılmıştır.

***Kaynak: Artı Gerçek***
***Mutluluk, adalet, özgürlük, hukuk, insanlık ve sevgi paylaştıkça artar***

ShareTweet
Previous Post

Genelkurmay Başkanı’nın Özgür Özel’e Açtığı Tazminat Davası İçin Karar

Next Post

Mustafa Kemal’den Mustafa Keser’e; Meclis!

Related Posts

Uzmanından Kurban Bayramı İçin Kritik Uyarı: Ette 150 Gramı Aşmayın
Sağlık

Uzmanından Kurban Bayramı İçin Kritik Uyarı: Ette 150 Gramı Aşmayın

26 Mayıs 2026
Aç Karna Yenen Kavurma Kalp Krizini Tetikliyor
Sağlık

Aç Karna Yenen Kavurma Kalp Krizini Tetikliyor

25 Mayıs 2026
Hantavirüs görülen gemiden gelen 6 yolcu karantinaya alındı
Sağlık

Hondius gemisinde iki yolcuda daha hantavirüs çıktı

19 Mayıs 2026
DSÖ’den ebola alarmı: Küresel halk sağlığı acil durumu ilan edildi
Sağlık

Kongo’da Ebola bilançosu ağırlaşıyor: Can kaybı 118’e yükseldi

19 Mayıs 2026
TTB Başkanı Alpay Azap'tan Hantavirüs değerlendirmesi
Sağlık

TTB Başkanı Alpay Azap’tan Hantavirüs değerlendirmesi

17 Mayıs 2026
DSÖ’den ebola alarmı: Küresel halk sağlığı acil durumu ilan edildi
Sağlık

Küresel halk sağlığı acil durumu ilan edildi

17 Mayıs 2026
Next Post
Necip F. Bahadır

Mustafa Kemal’den Mustafa Keser’e; Meclis!

  • Ana Sayfa
  • Gizlilik politikası
  • Görüş & Analiz Gönder
  • Newsletter

No Result
View All Result
  • Ana Sayfa
  • Gizlilik politikası
  • Görüş & Analiz Gönder
  • Newsletter